Regulatie van genexpressie: Dynamische systemen voor eiwitten
Genexpressie met positieve feedback
Een eenvoudig model voor positieve feedback wordt door onderstaand schema voorgesteld [zie Figuur 8-80C in Alberts et al. (2015, editie 6, p. 515)] met twee inhibiterende eiwitregulatoren X en Y.
Door een signaal start de expressie van het gen X naar het eiwit X. Dit gevormde eiwit is een inhiberende transcriptiefactor voor het gen Y, dat op zijn beurt een eiwit Y vormt dat als inhiberend regulatoreiwit fungeert voor de transcriptie van gen Y.
In het voorbeeld dat we gaan bekijken veronderstellen we dat voor elk gen er twee regulatoreiwitten zich kunnen binden met de promotor van het gen. Door de eerdere formules voor genexpressie te gebruiken komen we op het volgende stelsel van differentiaalvergelijkingen voor de eiwitten X en Y: \[\begin{aligned}\frac{\dd[\text{X}]}{\dd t}&=\frac{V_\text{X}\cdot K_\text{Y}}{K_\text{Y}+[\text{Y}]^2}-\frac{[\text{X}]}{\tau_\text{X}}\\ \\ \frac{\dd[\text{Y}]}{\dd t}&=\frac{V_\text{Y}\cdot K_\text{X}}{K_\text{X}+[\text{X}]^2}-\frac{[\text{Y}]}{\tau_\text{Y}}\end{aligned}\] Door schaling kunnen we het stelsel differentiaalvergelijkingen reduceren tot het volgende stelsel voor twee grootheden \(u\) en \(v\) die horen bij de geschaalde concentraties van X en Y: \[\begin{aligned} \frac{\dd u}{\dd t}&= \frac{\alpha}{1+v^2}-u\\ \\\frac{\dd v}{\dd t}&= \frac{\beta}{1+u^2}-v\end{aligned}\] We nemen nu aan dat \(\alpha=\beta=3\). Onderstaand faseportret, waarin we vier oplossingskrommen getekend hebben, laat zien dat er nu 3 singuliere punten zijn: één afstotend evenwicht (op de lijn \(u=v\) nabij \((1.21, 1.21)\)) en twee aantrekkende evenwichten nabij (\((2.62, 0.38)\) en \((0.38, 2.62)\)).
Als het systeem in één van de aantrekkende evenwicht is, dan zal het netwerk na een kleine verstoring weer leiden tot dezelfde stabiele toestand. Enkel een grote verstoring van het evenwicht kan leiden tot een verandering van stabiliteit. Stel dat je in het evenwicht \((0.38, 2.62)\) zit en de concentratie van het eiwit Y neemt plotsklaps sterk toe: dit betekent dat je horizontaal naar een nieuw punt in het faseportret verschuift. Als de translatie groot genoeg is en je de oplossing van het stelsel van differentiaalvergelijkingen vanaf dat punt verder doorrekent, dan komt je op het andere evenwicht uit. In dit netwerk met positieve feedback kan je dus switchen van de ene naar de andere stabiele toestand.
Onderstaande figuur 8-82 uit Alberts et al. (2015, editie 6, p. 519) illustreert bovenstaande analyse. De stippellijntjes in deze figuur representeren de krommen gedefinieerd door de vergelijkingen \(\frac{\alpha}{1+u^2}=v\) (rood) en door \(\frac{\beta}{1+v^2}=u\) (blauw). De snijpunten van deze twee krommen zijn de singuliere punten.
Het aantal singuliere punten is overigens in dit voorbeeld afhankelijk van de waarden van \(\alpha\) en \(\beta\): kiezen we \(\alpha=\beta\le 2\), dan is er maar 1 aantrekkend evenwicht.
Speel ook eens met onderstaande simulatie om het gedrag van oplossingen te bestuderen. Het geeft het concentratieverloop van \(u\) en \(v\) voor het stelsel \[\begin{aligned} \frac{\dd u}{\dd t}&= \frac{\alpha}{1+v^2}-u\\ \\\frac{\dd v}{\dd t}&= \frac{\alpha}{1+u^2}-v\end{aligned}\] bij verschillende startwaarden en je kunt ook \(\alpha\) variëren.