Begrensde exponentiële groei: Inleiding
Toediening van een medicijn via een infuus
Farmacokinetische differentiaalvergelijking bij een intraveneus infuus Het tweede voorbeeld van geremde exponentiële groei komt uit de farmacokinetiek: de continue toediening van een medicijn via een intraveneus infuus. Hierbij is er sprake van een herhaalde intraveneuze bolusinjectie met een oneindig kort doseringsinterval, maar met een lage dosering. Dit betekent een continue toediening van een farmacon met een constante snelheid, de zogenaamde infusiesnelheid \(R_\mathrm{inf}\). Aanvankelijk stijgt de plasmaconcentratie \(C\) van het farmacon in het lichaam snel: de hoeveelheid die met het infuus in het lichaam komt overtreft in het begin de hoeveelheid die wordt geklaard. Veronderstel dat de eliminatie via een eliminatieproces van eerste orde met eliminatiesnelheid \(k\) verloopt. Voor de verandering van de hoeveelheid farmacon in het lichaam door het intraveneuze infuus geldt dan, onder de aanname dat het toegediende farmacon zich razendsnel verdeeld over het lichaam en \(D(t)\) de hoeveelheid farmacon in het lichaam op tijdstip \(t\) representeert: \[\frac{\dd D }{\dd t}=R_\text{inf}-\mathrm{Cl}\cdot C\] waarbij \(\mathrm{Cl}\) de totale lichaamsklaring (clearance) van het farmacon is. Noteer het verdelingsvolume als \(V_d\) dan geldt \[D(t)=V_d\cdot C(t)\quad\text{en}\quad k=\frac{\mathrm{Cl}}{V_d}\] en is het volgende beginwaardeprobleem geformuleerd: \[\frac{\dd C}{\dd t}=\frac{R_\mathrm{inf}}{V_d}-k\cdot C, \quad C(0)=C_0\]
Beekening zonder oplaaddosis Als er geen extra intraveneuze oplaaddosis van het farmacon aan het begin wordt toegediend, dan is \(C_0\) gelijk aan nul. In dit geval zal, naarmate de plasmaconcentratie stijgt, per tijdseenheid meer farmacon worden geklaard. Uiteindelijk buigt de plasmaconcentratie asymptotisch af naar een evenwichtswaarde, de zogenaamde steady-state concentratie \(C_\mathrm{ss}\). In deze evenwichtstoestand verandert de plasmaconcentratie niet meer. Er geldt: \[C_\mathrm{ss}=\frac{R_\mathrm{inf}}{k\cdot V_d}=\frac{R_\mathrm{inf}}{\mathrm{Cl}}.\] De steady-state concentratie hangt dus alleen maar af van de infusiesnelheid \(R_\mathrm{inf}\) en de klaring \(\mathrm{Cl}\). In termen van halveringstijd \(t_{1/2}\) van het farmacon, waarvoor geldt dat \(t_{1/2}=\ln(2)/k\), en verdelingsvolume \(V_d\) kan de formule voor de steady-state concentratie \(C_\mathrm{ss}\) ook als volgt opgeschreven worden: \[C_\mathrm{ss}=\frac{R_\mathrm{inf}\cdot t_{1/2}}{\ln(2)\cdot V_d}.\] Een arts of verpleegkundige kan natuurlijk bij een gegeven medicijn alleen de infusiesnelheid instellen. De hoogte van het plateau \(C_\mathrm{ss}\) is omgekeerd evenredig met de klaring \(\mathrm{Cl}\) en het verdelingsvolume \(V_d\), en evenredig met de halveringstijd \(t_{1/2}\). Het verloop van \(C\) gedurende het infuus zonder oplaaddosis wordt gegeven door de volgende formule (het bewijs laten we achterwege): \[C(t)=C_\mathrm{ss}\cdot\left(1-e^{-k\cdot t}\right)\] In theorie wordt het evenwicht nooit bereikt, maar een arts is al tevreden wanneer een concentratie therapeutisch niveau heeft. Stel dat dit niveau gelijk is aan 97% van de steady-state concentratie, dan wordt dit niveau pas bereikt na 5 halveringstijden (na 1 keer is 50 % bereikt, na 2 keer 75 %, en na \(n\) keer is \(100\cdot (1-(\tfrac{1}{2})^n)\) % bereikt). Voor een farmacon met een lange halveringstijd duurt het dus evenredig lang alvorens het therapeutisch effect intreedt.
Berekening met oplaaddosis Als een snelle therapie vereist is, wordt bij de start van het infuus een oplaaddosis via een intraveneuze bolusinjectie toegediend opdat het therapeutisch effect eerder intreedt. Het concentratieverloop wordt dan gegeven door \[C(t)=C_\mathrm{ss}\cdot\left(1-e^{-k\cdot t}\right)+\frac{D_0}{V_d}\cdot e^{-k\cdot t}\] De toegevoegde term hoort bij exponentieel verval van de oplaaddosis. Idealiter wordt wel een oplaaddosis \(D_0\) kleiner dan \(V_d\cdot C_\mathrm{ss}\) gekozen om te voorkomen dat een te hoge, schadelijke plasmaconcentratie optreedt. Mocht dit onverhoopt toch gebeuren dan volgt uit het beginwaardeprobleem dat de plasmaconcentratie dan wel weer afneemt en de steady-state concentratie zal naderen. Maar voorkomen is beter dan genezen: bovenstaande relaties tussen de steady-state concentratie en de farmacokinetische kengetallen van een farmacon kunnen helpen bij het weloverwogen opstellen van doseringsschema, waarbij rekening wordt gehouden met onzekerheden in de waarden van verschillende grootheden (zoals bijvoorbeeld het verdelingsvolume \(V_d\) of de klaring \(\mathrm{Cl}\) ingeval van een verminderde nierfunctie door ziekte of ouderdom).
